但是，好景不长。杨坚再次因其外貌奇特而备受猜忌，来自两代君主宇文邕和宇文赟的压力让杨坚又一次陷入水深火热之中。幸运的是，公元579年宇文赟暴毙，这给了杨坚与独孤伽罗一个改变命运的机会。
前所未闻的约定
公元581年二月，杨坚登基，并在三天后将独孤伽罗册封为皇后。然而，当了皇帝后的杨坚并不像其他皇帝一样能够随意宠幸后宫的三千佳丽。因为独孤皇后生性善妒，不仅大幅缩减后宫嫔妃数量，还不许杨坚与她们过多接触。
早在大婚之际，独孤皇后就让杨坚立下誓言：誓无异生之子。而杨坚也确实坚守了这一誓言，他的七个儿女全部都出自独孤皇后。
有一次，杨坚在后宫偶遇了尉迟迥的孙女尉迟氏。尉迟氏年轻貌美，杨坚见了不由得大为心动，便临幸了她。不想，消息很快传到了独孤皇后耳朵里。独孤皇后醋意大发，就趁着杨坚上朝之际杀了尉迟氏。等到杨坚下朝回来，所见的只是一具冷冰冰的尸体。这可把杨坚气得火冒三丈，身为皇帝，他却连临幸美人的权力都没有。一气之下，他纵马离宫而去。所幸后来在高颎和杨素二人的撮合下，这对帝后又和好如初，而独孤皇后也因此留下了“千古奇妒”的名号。